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中藥六類臨床批件轉讓--靈芝扶正顆粒-腫瘤用藥

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新藥分類: 中藥,天然藥物-6類-6.1
報價: 面議
所在地: 遼寧 沈陽市
有效期至: 長期有效
最后更新: 2017-04-26 09:22
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項目詳細說明

一、         項目背景:
    二、項目來源及研發歷程:
   本方來源于北京的一位老中醫臨床驗方,該方劑使用多年,在癌癥的治療和康復過程中取得了較好的效果。
 沈陽萬嘉生物技術研究所(遼寧萬嘉醫藥科技有限公司前身)聯合沈陽藥科大學和廣州醫藥研究所于2006年對該方劑進行了系統的研究,并按照現代中藥理念對原方劑進行給藥劑型、生產工藝、質量控制進行了科學的技術升級,使之符合國家級新藥的各種要求,同時提高其療效,沈陽藥科大學和廣州醫藥研究所對新制劑進行了藥理學和毒理學的評價研究,經過近8年的研究,終于于201311月,獲得國家藥監局臨床批件。同時獲得國家知識產權局頒發的國家專利證書。該項目是國家自2005年來首個批準臨床的中藥抗癌藥。
三、         項目內容:
    中藥靈芝扶正顆粒處方來自多年臨床應用的中醫驗方。活血行氣共奏活血化瘀,消腫散結之功,為佐藥;甘草解毒和中,調和諸藥。靈芝扶正顆粒具有扶正祛邪,益精補氣,化堅散結的功效。對于抑制腫瘤或腫瘤術后,放、化療后的各種虛損癥候,減輕放化療后的毒副反應,恢復機體免疫力均有很好的療效,本項目采用先進的超分子工藝對方劑中重要的揮發油組分進行了包合,使其長期保存情況下揮發組分不丟失,通過工藝孢子粉可直接破壁,保證了療效和長期穩定性。通過試驗對其生產工藝,質量標準及穩定性進行了研究,并對生產過程中的中間體及產品進行質量控制,保證了產品的質量。
主要藥效學試驗
2.2.1.1 抗腫瘤作用
靈芝扶正顆粒2.25g/kg、4.50g/kg、9.00g/kg(生藥量)對小鼠移植性S180肉瘤、H22肝癌、Lewi肺癌三種腫瘤模型均有不同程度的生長抑制作用。靈芝扶正顆粒9.00 g/kgig×13d)對小鼠移植性S180肉瘤三次重復試驗的抑瘤率分別為41%、42%、41%,均達到40%以上。靈芝扶正顆粒9.00g/kg4.50g/kgig×13d)對小鼠移植性H22肝癌三次試驗的抑瘤率為43%、43%、41%20%、30%、34%。靈芝扶正顆粒9.00 g/kgig×10d)對小鼠移植性Lewis肺癌三次重復試驗的抑瘤率分別為43%、44%、43%。表明靈芝扶正顆粒體內具有抑制腫瘤生長的作用,且各受試物組動物一般狀態良好,未見明顯毒性反應。靈芝扶正顆粒水溶液對人宮頸癌HeLa細胞及人肝癌HepG-2細胞體外增殖有一定的抑制作用。
靈芝扶正顆粒對小鼠移植性S180肉瘤、H22肝癌、Lewis肺癌的生長均有明顯的抑制作用,靈芝扶正顆粒高、中劑量的抑瘤率分別約為40%30%左右。且實驗的重復性較好。
靈芝扶正顆粒水溶液對人宮頸癌HeLa細胞及肝癌HepG-2細胞體外增殖有一定的抑制作用。
靈芝扶正顆粒2.25 g/kg、4.50 g/kg、9.00 g/kg(生藥量)對裸鼠人體乳腺癌Bcap-37腋皮下接種模型(異種移植于裸鼠)、人體胃癌MGC胃原位接種模型(異種移植于裸鼠)、人體肝癌原位接種模型(異種移植于裸鼠),均有一定的抑瘤作用;其中,9g/kg/d劑量組對Bcap-37腫瘤模型的抑瘤率均達40%以上,4.5 g/kg對人體胃癌MGC、人體肝癌原位接種的生命延長率均可達125%以上。
2.2.1.2 聯合增效作用
靈芝扶正顆粒2.25、4.50、9.00g/kg與傳統化療藥物(烷化劑,環磷酰胺CTX;抗代謝藥,氟尿嘧啶5-Fu;抗腫瘤抗生素,絲裂霉素MMC)聯合應用,抑瘤率均高于單純應用化療藥物組。靈芝扶正顆粒9.00g/kgCTX 0.01g/kg合用可以提高CTX的抑瘤率,使CTX的抑瘤率從27%提高到59 %,與CTX 0.02g/kg抑瘤作用相當。5-Fu 0.01g/kg合用能提高5-Fu單方的抑瘤率,靈芝扶正顆粒2.25 g/kg、4.50g/kg、9.00g/kg使5-Fu的抑瘤率從24 %分別提高到26 %、48 %、59 %。與MMC 1mg/kg合用,抑瘤率亦高于單純應用絲裂霉素藥物組。
靈芝扶正顆粒各劑量與環磷酰胺、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素合用,均能提高三種化療藥的抑瘤率,其中高劑量作用最明顯。
2.2.1.3 減毒作用
靈芝扶正顆粒對CTX5-Fu所致的白細胞減少具有一定的保護作用。動物試驗結果顯示靈芝扶正顆粒9.00g/kg在給藥第5天時可明顯抑制化療藥環磷酰胺引起的白細胞減少;在給藥第7天時對5-氟尿嘧啶造成的白細胞減少亦具有明顯的抑制作用。
靈芝扶正顆粒高劑量能減輕傳統化療藥物環磷酰胺和5-氟尿嘧啶造成的白細胞降低。
同時,實驗結果還表明:4.5g/kg為小鼠(裸鼠)起效劑量,根據體表系數折算法折算,以生藥材量計算,可以推測成人臨床用量為34g//人(70kg體重估算),綜合處方因素和種屬差異考慮,根據華蟾素片的抗腫瘤作用和臨床用量,建議臨床成年人用日起始劑量為12g//日(建議一日三次),但具體劑量有待于臨床實驗研究后確定。
2.2.1.4 免疫調節作用
靈芝扶正顆??商岣呙庖叩拖滦∈蟮男叵僦笖?、巨噬細胞的吞噬功能、血清溶血素水平、二硝基氯苯誘導的遲發型超敏反應小鼠的耳腫脹度及NK細胞活性,提示靈芝扶正顆粒具有一定提高免疫低下動物免疫功能的作用。
靈芝扶正顆粒具有調節免疫作用,能夠提高免疫低下小鼠的胸腺指數、巨噬細胞吞噬能力、特異性免疫應答和NK細胞活性。
2.2.2 一般藥理(安全性藥理)試驗
按等效劑量折算,靈芝扶正顆粒在以成人臨床擬用量(以生藥量計,12g/日)的27倍給藥劑量單次給藥時對小鼠自主活動無明顯影響,對小鼠的協調能力無明顯影響,與閾下催眠劑量的戊巴比妥無協調催眠作用,對麻醉Beagle犬呼吸及循環系統也未見有毒理學意義的影響。
2.2.3 小鼠急性毒性試驗
給藥組少數動物在給藥后出現自主活動減少,第2天恢復正常,這一變化考慮與灌胃給予的藥物體積大、濃度高等特點有關,綜合考慮認為沒有毒理學意義。給藥后第2、5、8、11、15天給藥組動物體重增長、攝食量與空白對照組相比較,均無明顯差異。試驗過程中動物未見死亡,觀察期結束進行存活動物,提示采用最大給藥量法,一日灌胃給予NIH小鼠靈芝扶正顆粒40g/kg(相當于168.8g生藥/kg,按體表面積等效劑量折算法折算,約為成人臨床擬用日劑量的113倍),連續觀察15天,未見有毒理學意義的變化,可以推測靈芝扶正顆粒的安全性較好。
2.2.4 大鼠長期毒性試驗
靈芝扶正顆粒對SD大鼠連續給藥26周在給藥劑量為6.51 g/kgbw(為該藥物長期給藥的允許給予的最大給藥量,相當于27.47g生藥/kgbw,按等效劑量折算,約為人臨床擬用量的26倍)未見有毒理學意義的改變,也未見其延遲性毒性反應。但在試驗中可見到肝臟和腎臟的臟器重量和/或臟器系數有所增大,結合組織病理和生化結果分析認為沒有毒理學意義,但仍建議臨床試驗時注意監測肝、腎方面的指標。
2.2.5有效性分析及評價
以上藥理毒理試驗結果表明,靈芝扶正顆粒具有確切的抗腫瘤作用,與化療藥物聯合應用能夠提高化療藥的療效,同時可減輕化療藥物的毒性。其抗腫瘤作用的機制可能與其調節免疫機能、抑制腫瘤細胞生長有關。
靈芝扶正顆粒作為一個抗腫瘤輔助用藥具有很好的潛在臨床應用前景。適宜各期腫瘤患者作為抗腫瘤輔助治療劑使用,合并化療藥能起到增效、減毒、改善生存質量等作用。
2.2.6安全性分析及評價
由前面分析可知,在臨床用藥劑量(12g生藥量//day)的前提下,靈芝扶正顆粒臨床用藥的安全性應該能得到很好的保證,但仍需臨床研究時進一步仔細觀察分析,建議注意患者肝腎功能的變化,以追求最有效和最安全的用藥劑量,達到最佳治療效果。
2.2.7藥理毒理綜合分析及評價
結合藥效學、毒理學研究結果分析可知:靈芝扶正顆粒無論單用還是聯合用藥,擬定臨床用藥劑量為12g生藥量//day,通過口服給藥,取得良好藥效的可能性很大,同時也不易產生毒副反應,其安全性應該能得到保證,建議注意肝腎功能的變化。
靈芝扶正顆粒的臨床觀察
靈芝扶正顆粒來源于臨床驗方,原為膠囊劑。
處方組成:
  
功能與主治:益精補氣,滋補肝腎,化瘀散結。用于腫瘤或腫瘤術后,放、化療后,各種虛損證候。證見倦怠乏力,心悸氣短,面色不華,頭暈目眩,腰膝酸軟,頭發脫落,自汗盜汗,或有腫塊積聚,舌淡,脈弦細或沉細無力。
方解:惡性腫瘤患者因病久臟腑虛損,元氣不足,而至精虧神傷,出現各種虛損癥候。用靈芝,以其甘平無毒,大補五臟精氣,益精保神,而奏滋補強壯之效。經科研機構的檢測和臨床試驗證明,靈芝孢子粉的藥效為靈芝的75倍,其功能和作用,主要是顯著增強肌體的免疫力,抑制腫瘤,提高抗腫瘤及抗放射的功能,為君藥。靈芝提取物是從靈芝全草中提取的精華。具有清除自由基,保護細胞,抑制腫瘤生長,清除致癌物質的功效。靈芝孢子粉與靈芝提取物結合,增效互補,提高了免疫調節的保健功能,特別是防基因突變等能力,從根本上抑制疾病的發生。腫瘤發病與臟腑功能失調有關,并以脾腎虛損為主。明代張景岳說:脾腎不足及虛弱失調之人,多有積聚之病。白術味苦甘,燥濕補益和中,能補氣健脾,助脾運化,使脾氣健旺,為臣藥。川芎活血行氣,三七活血散瘀,兩藥相須為用,行血中之氣,散血中之瘀,兩藥相須為用,行血中之氣,散血中之瘀。僵蠶味辛咸,能軟堅,白花蛇舌草苦寒通泄解毒,消腫散瘀。土茯苓解毒消腫,除濕通絡。上述諸藥,共奏活血化瘀,消腫散結之功,為輔藥。甘草甘平無毒,通行十二經脈,解毒和中,調和諸藥。
臨床觀察:
1、一般資料:在2001~2008年之間,應用靈芝扶正膠囊分別對患有、胰腺瘤、淋巴瘤、無名腫塊 ( )等疾病進行治療,其中胰腺瘤75例、淋巴瘤76例、無名腫塊 ( )32例,共246例。
以上病例的疾病均根據臨床表現,經病理學或細胞學確診,估計應能生存3個月以上 ,不能堅持連續按劑量服用靈芝扶正顆粒的患者排除出本研究。
2、治療方法:全部病例,在一般治療同時均口服靈芝扶正膠囊,一次1.8g2粒),一日2次,連續服用 3 個月為 1 個療程,記錄患者病情變化情況。
3、治療結果:
1 靈芝扶正膠囊的治療效果
組別
病例總數
治療療效
有效率%
病情明顯改善
有效
無效
63
42
11
10
66.7
胰腺瘤
75
51
15
9
68.0
淋巴瘤
76
55
13
8
72.3
無名腫塊 ( )
32
20
8
4
62.5
4
2101041945061314295"CT"21.911.26: 0---15)
5結論:因腫瘤患者,臟腑失調,氣血虛弱,兼有毒邪。本方以扶正固本為主,祛逐癌毒為輔。減輕放、化療的毒副反應,提高機體免疫功能,增強機體抗病能力,改善癥狀,延長生存時間。

四、     



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