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臨床前研究 注冊申請中 已獲臨床批件 臨床試驗中 已獲新藥證書 申報生產中 已獲生產批件

止咳平喘軟膠囊(已完成Ⅲ期臨床)

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新藥分類: 中藥,天然藥物-6類
適應癥: 祛痰止咳,補腎平喘
報價: 3200.00萬元
所在地: 江蘇 南京市
有效期至: 長期有效
最后更新: 2015-06-30 16:26
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項目詳細說明
本處方來源于民間驗方。發明人在繼承祖傳醫術的基礎上,結合歷代醫家運用治療咳嗽、喘證的相關成果,經過數十年反復臨床實踐,按國家中藥六類新藥的要求出具有良好療效的止咳平喘軟膠囊。全方由萊菔子等4味藥組成。具有祛痰止咳,補腎平喘的功能,主治急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作所引起的咳嗽,痰喘證屬濁阻肺或兼腎陽虛者。該藥物組成精煉,特色明顯,具有療效顯著,安全無毒,使用和攜帶方便等特點。
    規格:
每粒裝0.64g
    用量:
2粒/次,3次/天
該項目藥品已完成Ⅲ期臨床試驗,總結材料整理中。
已申請國家發明專利:“一種治療慢性支氣管炎的中藥組合物及其制備方法”(專利申請號:200510095432.6)
1.選題依據
1.1中醫藥理論對本病的認識及優勢
痰濁阻肺或兼腎虛引起的咳嗽、痰多、氣喘等癥;及慢性支氣管炎見上述癥狀是最常見和痛苦的疾病之一。在慢性支氣管炎的治療方面,應用抗炎藥及抗生素雖可消除呼吸道炎癥,殺滅病原體,但由于耐藥性等原因,有時療效并不理想。目前臨床上多以含有抗組胺劑和化痰劑的鎮咳藥治療咳嗽、氣喘,這些藥物在某些情況下能夠暫時緩解癥狀,但多數情況下,長期療效不佳,有些甚至可能延長癥狀的持續時間。慢性支氣管炎發作的臨床表現,主要屬于中醫學外感咳嗽喘證范疇。
長期以來,中醫在咳嗽、喘息的治療中積累了豐富的經驗,不僅創立了眾多臨床有效的方劑,而且給藥方法,給藥途徑多樣。如在外感初期有效地控制咳嗽,不僅可以減輕病人的痛苦,更是確保呼吸道結構完好,預防咳嗽并發癥產生的重要手段。有關咳嗽的辨治,在醫圣張仲景《金匱要略》肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治”“痰飲咳嗽病脈證并治兩篇中已論述得較為詳盡,篇中不僅論述了寒熱性質不同的咳嗽,更記載了寒熱錯雜證的咳嗽類型,這一病癥類型在當今臨床上亦尤為常見,使用的小青龍加石膏湯更是目前臨床上的常用效方。
有關喘證涉及多種急、慢性疾病,不但是肺系疾病的主要證候之一,且可因其它臟腑病變影響于肺所致。喘證的發病機理主要在肺和腎,因肺主氣,司呼吸,外合皮毛,內為五臟華蓋,若外邪侵襲,或他臟病氣上犯,皆可使肺失宣降,肺氣脹滿,呼吸不利而致喘促。腎為氣之根,與肺同司氣體之出納,故腎元不固,攝納失常則氣不歸元,陰陽不相接續,亦可氣逆于肺而喘。
在反復發作過程中,每見氣尚實而正氣已虛,表現肺實腎虛的下虛上實證,治當疏泄其上、補益其下。虛喘雖有補肺、補腎的不同,但每多相關,應予聯系考慮,尤當重視治腎。
1.2市場需求與創新性、可行性分析
慢性支氣管炎發病率長期在我國居高不下,根據我國70年代全國6千萬人的普查,患病率為3.82%。隨著年齡增長,患病率遞增,50歲以上的患病率高達15%或更多。若不能及時控制,反復遷延,由咳喘,可以發展為慢性阻塞性肺氣腫、肺原性心臟病等,嚴重危害人類健康。臨床調查顯示本病中醫辨證多屬痰阻氣道,宣降攝納失常。目前臨床上缺少用于痰濁阻肺或兼腎虛引起的咳嗽、痰多、氣喘等癥;及慢性支氣管炎見上述癥狀的高效藥物。
咳平喘軟膠囊復方中藥制劑,以祛痰止咳,補腎平喘法為主,針對上述病癥療效顯著。處方組成精煉,配伍獨特,研制過程較好地體現了產品研發的系統性與整體性,如充分利用處方中所含植物油既是有效物質,又可充當軟膠囊基質的特點,選擇了軟膠囊這一先進劑型;在工藝路線篩選與工藝參數優化研究中,采用主要藥效學指標及有效(指標)成分保留率相結合的方法進行考察,從而為分析藥學研究工作與產品的安全性、有效性之間的相關性,評價工藝合理性、質量可控性等提供了依據。同時該藥品臨床適用面廣,所以該新藥研制具有創新性和可行性。
2.臨床研究
止咳平喘軟膠囊在研制過程中不僅積淀了豐厚的中醫傳統理論,更得到了江蘇省名中醫的悉心指導,同時接受了數十年的臨床實踐檢驗。經臨床觀察表明,服用該方觀察36例,其中支氣管炎26例,支氣管哮喘10例;男17例,女19例;總有效率達到95%以上。這些研究結果是開展該方深入研究及新藥開發的基礎。
3.藥學研究
3.1制備工藝及其研究
3.1.1劑型和制備工藝流程選擇
該方在臨床上以原藥研末吞服為主的形式用于咳、喘等呼吸道疾病,療效顯著。但原給藥方式(散劑)服用不便,分劑量不準確,且因比表面積大而易吸濕,發生微生物污染??紤]到本方主要用于止咳平喘、日用生藥量較少,將其制成軟膠囊,崩解速度快,生物利用度高,有利于迅速發揮藥效,緩解患者的癥狀;同時組方藥味所含植物油,既是藥效成分,又可以充當油性基質,可以減少服用劑量,且外型美觀,患者易于接受,符合現代社會的需要。根據處方中藥物性質和臨床用藥的需要,在預試基礎上,確定了本品劑型為軟膠囊,其基本工藝流程為:
藥材前處理→提取、濃縮→浸膏
基質—→軟膠囊內容物—→成型—→整粒—→包裝—→成品
3.1.2工藝路線研究與工藝參數優選
在分析處方各藥味所含成分藥理作用相關性的基礎上,根據與治療作用相關的有效成分或有效部位的理化性質,結合軟膠囊制劑制備技術要求、大生產的實際情況、環境保護等方面的因素,并參考該方原用藥方式(研末服用),我們設計了多條制備工藝路線,以枸櫞酸致豚鼠咳嗽試驗及氯化乙酰膽堿和0.1%磷酸組織胺致豚鼠哮喘試驗藥效為主要指標,加以篩選。根據預試驗的結果,確定了現行工藝路線。
在確定工藝路線的基礎上,開展了下述研究:
以植物油得率及其中主要藥效成分提取率為指標,并綜合提取物對藥效物質保留的完整性及生產成本等因素,考察了水蒸氣蒸餾法、壓榨法、超臨界二氧化碳萃取法提取椒目油工藝的科學性與合理性,確認壓榨法為最適工藝。
采用L9(34)正交表分別優選提取、濃縮、軟膠囊成型等工藝條件。
在上述實驗室研究的基礎上,進行了中試規模的工藝試驗。且批間工藝數據差異小,說明其制備工藝穩定、合理、可行。
3.2質量標準研究
3.2.1性狀:本品為軟膠囊劑,內容物為棕褐色至褐色的油膏狀物。氣香,味苦。
3.2.2鑒別:對止咳平喘軟膠囊所有組成藥味的鑒別方法進行了考查。建立了其中3味藥材的鑒別方法,并列入藥品標準草案正文。
3.2.3.檢查:按照膠囊劑項下有關的各項規定(中國藥典一部附錄I L)開展了有關研究。
3.2.4.含量測定  采用高效液相色譜法建立了君藥的主要有效成分的含量測定方法。
3.2.5. 在上述研究的基礎上,建立了原料藥材和制劑的藥品標準草案。
3.3 藥物穩定性研究
止咳平喘軟膠囊穩定性試驗結果表明,本品6個月加速試驗內各項質量指標均符合規定,可認為在有效期兩年內質量穩定,將有效期暫定為兩年;6個月室溫留樣初步穩定性試驗內各項質量指標均符合規定,該項試驗仍在繼續進行。
4.藥理研究
4.1毒理學研究
(1)小鼠急性毒性試驗:以最大給藥濃度、最大給藥體積一次性給藥后測定止咳平喘軟膠囊的LD50,結果小鼠無一死亡,測不出LD50。以最大給藥濃度、最大給藥體積一日內給藥二次,測定止咳平喘軟膠囊的最大給藥量,得最大給藥劑量為253.8g生藥/kg,按60kg人體重折算相當于臨床用量的1537.7倍。
(2)大鼠長期毒性試驗(3個月):止咳平喘軟膠囊的長期毒性試驗,設置高、中、低三個劑量組,高劑量組為臨床人用劑量的60倍,中劑量組為臨床人用劑量的30倍、低劑量組為臨床人用劑量的15倍,對照組給予等容量0.5%CMCNa。試驗周期為3個月,灌胃給藥。觀察項目:飲食、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等。檢查項目:血液學指標、血液生化指標、系統尸解和病理組織學檢查。結果給藥30天及停藥3周后各大鼠行為活動、毛發均正常。各組體重均穩定增長,攝食量亦無明顯差異。給藥組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、甲狀腺、腎上腺、睪丸、前列腺、子宮、卵巢等臟器系數與對照組比較,均未見明顯異常。血液學和生化指標:對各給藥組數據進行統計并與對照組比較,結果顯示各血液學和生化指標均未見明顯異常變化。給藥3個月和恢復期分別對各組大鼠進行了系統尸檢,肉眼觀察全部動物臟器均無異常變化。組織學檢查:各系統組織結構和功能均無中毒后的退變、壞死、炎癥反應或異常增生等病理改變。結果表明該藥在所設劑量范圍內未發現明顯毒副反應。
4.2藥效學研究    
4.2.1 止咳作用
(1)水致小鼠咳嗽試驗止咳平喘軟膠囊高、中、低劑量和陽性藥咳必清均能明顯減少氨水致小鼠5min內的咳嗽次數,與模型對照組比較差異均有顯著性。
(2)枸櫞酸致豚鼠咳嗽試驗:止咳平喘軟膠囊三個劑量均能延長枸櫞酸噴霧所致豚鼠咳嗽的潛伏期,減少5min內的咳嗽次數,與模型組比較差異均有顯著性。
4.2.2 平喘作用
(1)乙酰膽堿和組織胺致豚鼠哮喘試驗:止咳平喘軟膠囊高、中劑量組均能明顯延長豚鼠的引喘潛伏期,與模型對照組比較差異均有顯著性, 高、中劑量組藥后引喘潛伏期比給藥前明顯延長,自身前后較差異有顯著。
(2)卵蛋白致豚鼠過敏性哮喘試驗
止咳平喘軟膠囊各劑量和陽性對照藥均能延長過敏性哮喘豚鼠的哮喘潛伏期,與對照組比較差異均有顯著性。
4.2.3 化痰作用
(1)對小鼠氣管酚紅排痰量的影響:止咳平喘軟膠囊三個劑量均能明顯增加小鼠氣管酚紅排出量,與對照組比較差異均有顯著性。
(2)對大鼠毛細管法排痰量的影響:止咳平喘軟膠囊高、中劑量均能明顯增加大鼠毛細管排痰量,與對照組比較差異均有顯著性,低劑量組作用不明顯。
4.2.4 抗病毒作用
(1)對流感病毒感染小鼠的保護作用止咳平喘軟膠囊僅高劑量組能降低流感病毒感染引起的小鼠死亡率,與病毒模型組比較差異有高度顯著性,中、低劑量組對流感病毒感染致小鼠死亡率未見明顯抑制作用;止咳平喘軟膠囊各劑量組均能降低小鼠感染流感病毒后引起的肺指數增高,與病毒模型組比較有顯著性差異,提示該藥對流感病毒所致肺病變的發展有一定的抑制作用。
(2)對仙臺病毒感染小鼠的保護作用:止咳平喘軟膠囊各劑量均有降低仙臺病毒致死性感染引起的小鼠死亡率的趨勢,但與病毒模型組比較差異均無顯著性;止咳平喘軟膠囊三個劑量均能降低病毒感染小鼠的肺指數值,與模型組比較,差異均有顯著性,提示該藥能抑制仙臺病毒引起的肺病變的發展。
4.2.5 抑菌作用
(1)對溶血性乙型鏈球菌感染小鼠的保護作用:止咳平喘軟膠囊高、中劑量和陽性藥均能減少腹腔注射溶血性乙型鏈球菌引起的小鼠死亡只數,其死亡率較對照組明顯下降,與模型組比較差異有高度顯著性。
(2)對金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護作用:頭孢氨芐膠囊和止咳平喘軟膠囊高、中劑量有減少金黃色葡萄球菌引起的小鼠死亡只數,其死亡率較對照組明顯下降,差異有高度顯著性,止咳平喘軟膠囊低劑量雖然也能使小鼠死亡率下降,但與對照組比較差異無顯著性。
4.2.6 解熱作用
(1)對酵母菌致大鼠發熱模型的影響:高劑量對于干酵母所致發熱大鼠的肛溫升高在2.0、3.0、4.0、5.0、6.0h有明顯抑制作用,中劑量對于干酵母所致發熱大鼠的肛溫升高在2.0、5.0、6.0h有明顯抑制作用,而低劑量組作用不明顯。
(2)對內毒素致家兔發熱模型的影響:止咳平喘軟膠囊高劑量組在藥后0.5、1、2h對內毒素致熱的家兔肛溫升高有明顯的抑制作用;而中劑量在藥后 0.5、1h對發熱家兔的肛溫升高有抑制作用,且與模型組比較差異均有顯著性。低劑量僅在藥后1h對家兔肛溫升高有抑制作用,與對照組比較差異顯著,但各組的解熱作用強度均不如陽性對照藥撲熱息痛。
4.2.7 抗炎作用
(1) 止咳平喘軟膠囊對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響:止咳平喘軟膠囊三個劑量組和陽性藥消炎痛組均有明顯抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的作用,與模型組比較差異都有顯著性。
(2)對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響:止咳平喘軟膠囊高劑量在致炎后2、3、4、6h,中、低劑量在致炎后4、6h均能抑制角叉菜膠所致的大鼠足跖腫脹率,減輕腫脹程度,與模型組比較差異有顯著性。
4.2.8 免疫調節作用
(1)對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響:止咳平喘軟膠囊高劑量和陽性對照藥均能提高小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬指數,與對照組比較有顯著性差異,中、低劑量組作用不明顯。
(2)對小鼠血清溶菌酶活性的影響止咳平喘軟膠囊高、中、低劑量組和陽性藥物組均能提高正常小鼠血清溶菌酶含量,與對照組比較差異有顯著性。
   止咳平喘軟膠囊臨床試驗小結.docx

 
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