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穴貼定喘膏

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新藥分類: 中藥,天然藥物-6類-6.1
適應癥: 支氣管哮喘
報價: 面議
所在地: 江蘇 南京市
有效期至: 長期有效
最后更新: 2015-01-09 21:33
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項目詳細說明
 一.立題目的

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞(如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組份(cellularelements)參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導致氣道高反應性的增加,通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限,并引起反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀,常在夜間和()清晨發作、加劇,多數患者可自行緩解或經治療緩解(部分病人不能完全緩解)。

支氣管哮喘是臨床最常見的呼吸系統疾病。目前全球約有16千萬患者,各地患病率約1%~5%不等,我國患病率接近1%,加強對本病防治的研究,具有重要的意義。目前對于該病的治療,西醫常用糖皮質激素、茶堿類、β2-受體激動劑、抗膽堿藥以及其他抗炎藥物和抗組織胺藥物,給藥方法有口服、靜脈用藥、肌肉注射以及吸入等方法,但尚不能完全解決哮喘的治療和復發問題,且西藥的副作用日漸引起人們重視?;颊咂惹行枰芸刂瓢Y狀、延緩發作、以至根除疾病,且少副作用、使用方便的藥物。在這樣的情況下,中醫藥以其獨特的治療優勢越來越受到人們重視。

支氣管哮喘主要歸屬于中醫哮證范疇。其病機為宿痰內伏于肺,發作期的基本病理變化為“伏”遇感引觸,肺氣宣降失常,痰隨氣升,氣因痰阻,相互搏結,壅塞氣道,肺管狹窄,暢通不利,引動積之,而致痰鳴如吼,氣息喘促。痰的產生責之于肺虛不能布散津液,脾虛失運,水谷不能化為精微;腎虛不能蒸化水液,久之津液凝而成痰。其治療大法為未發作時扶正為先,發時以攻邪為主。

祖國醫學在長期治療哮證的歷史發展中,積累了豐富的理論和臨床經驗,穴位貼敷治療即為其中具代表性的方法之一。穴位貼敷通過穴位給藥,不僅具有獨特的治療效果,而且具有口服給藥所不具備的優點。對這一治療方法的深入研究和新藥開發,有助于弘揚祖國醫學的治療優勢,為治療哮喘提供療效確切、使用方便的中藥新藥,造福于全人類。

二、穴貼定喘膏立題的理論依據

1.內病外治是中醫治療學的一大特色

中醫內病外治是中醫藥文化寶庫中的一顆璀璨的明珠,有著悠久的歷史和豐富的文獻資料,受到越來越多國內外專家學者的高度重視,成為當前中西醫界共同關注的話題。

早在《五十二病方》、《帛書、經》就有外敷、法、法等多種外治法的記載,《黃帝內經》有“內者內治,外者外治”的理論闡述,此后,歷代醫家在此基礎上,擴展成內病外治之法。如漢代《傷寒雜病論》,晉代《肘后備急方》,唐代《備急千金要方》,宋代《太平圣惠方》,元代《世醫得效方》,明代《普濟方》、《萬病回春》,清代《本草綱目》、《張氏醫通》、《醫宗金鑒》等都詳細地記載了治療內外諸疾的外治方藥,清末吳師機撰著了集外治法之大成《理瀹駢文》。歷代醫中記載的行之有效的多種外治法、外治方沿用至今。新中國成立后,中醫外治法與整個中醫事業一樣得到了較大發展。一方面外治法專著相繼問世,各種醫學資料、醫著和中醫期刊雜志中有關穴位貼敷法的許多好經驗、好方法,也不斷有新的報道;特別是隨著中藥透皮給藥系統研究的深入,新輔料及新技術的應用,這一療法越來越受到醫家和病人的青睞和重視。另一方面中醫外治法的研究正在深入展開,通過作用機理、效應物質的深入研究,將揭示出內病外治的科學內涵。

穴位貼敷療法屬于內病外治之法。其法是利用藥物貼敷穴位,起到藥效、效的雙重作用,以“調節經脈平衡陰陽”,扶正祛邪,升降復常。外治中藥的生物活性與經穴放大效應有關,通過穴位刺激的經絡效應與透皮吸收的藥理作用共同起效,使藥物作用直達病所,達到、清、下、消、補、溫、和等治療作用。特別是外治法不經胃腸吸收,不須經過肝的首過效應,具有毒副作用低、攻邪而不傷正的優勢,彌補了西醫及中醫內治法的不足。

正如《理瀹駢文》所云,外治之法,“切于皮膚,徹于肉理,攝于吸氣,融于津液”。隨其用藥,能祛邪、拔毒氣之外出,抑邪氣以內消;能扶正、通營衛、調升降、理陰陽、安五臟,挫折五郁之氣,而資化源。內治可以治外,非外治不能治內。內治與外治方式不同,但其治病原則一樣,實殊途同歸。清代名醫徐洄溪曾說:“今所用之膏藥,古人謂之薄貼,其用大端有二:一以治表,一以治里。治表者,如去,止痛生肌,其膏宜輕薄而日換,此理人所易知;治里者,或驅風寒,或消痰痞,或壯筋骨,其方甚多,藥亦隨病加減,其膏宜厚而久貼,此理人所難知,何也?”其原因是“用膏貼之,閉塞其氣,使藥性從毛孔而入其腠理,通經貫絡,或提而出之,或攻而散之,較之服藥尤有力,此至妙之法也。”

 從現代藥劑學透皮吸收的角度來看,外用膏劑的透皮吸收系指其中的藥物通過皮膚進入血液的過程,包括釋放、穿透及吸收進入血液循環三個階段。釋放系指藥物從基質中脫離出來并擴散到皮膚或黏膜表面上。穿透系指藥物通過表皮進入真皮、皮下組織,主要對局部組織起作用。吸收系指藥物通過皮膚微循環或與粘膜接觸通過血管或淋巴管進入體循環而產生全身作用。透皮吸收具有以下優點:一次給藥可以在長時間內使藥物以恒定的速率進入體內,避免了肝臟的首過效應和胃腸道因素的干擾和降解作用,這些因素也是口服給藥產生個體差異的主要原因,而經皮給藥系統能減少用藥的血藥濃度,避免了其他給藥方法產生的血藥濃度峰谷現象,降低了治療指數小的藥物的不良反應。使用方便,更容易被病人接受。

2.穴貼定喘膏作用機理

穴貼定喘膏是在中醫理論的基礎上,根據古代文獻記載,結合許濟群教授臨床數十年經驗以及中西醫藥專家們共同研制而成的新藥。本方采用傳統醫學內病外治之法,根據經絡與臟腑相絡屬之理論,使藥性得以充分發揮,對哮喘及臨床治療、預防和延緩發作發揮很好的作用。此藥的研制充分體現了中醫藥療法古方新用的優越性,是祖國醫學對哮喘病治療的新貢獻。

1)穴貼定喘膏建立在對哮喘病因病機深刻認識基礎上。

《諸病源候論·咳嗽諸侯》云:“其胸膈痰飲多者,嗽則氣動于痰,上喉咽之間,痰氣相擊,隨嗽動息,呼有聲。”《丹溪心法》云:“哮喘必用薄滋味,專主于痰。”《時方妙用》云:“哮喘之病,寒邪伏于肺俞,痰巢結于肺,內外相應,一遇風寒暑濕燥火六氣之即發,傷酒傷食發,勞役房勞亦發。”《證治匯補》云:“因內有壅塞之氣,外有非時之感,膈有膠固之痰,三者相合,閉據氣道,發為哮病”?!杜R證指南·哮》說:“宿哮……沉痼之病,入背,內合系,宿邪阻氣阻。”

近期研究資料表明,哮喘是一種慢性氣道炎癥性病變,由多種細胞(如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組份參與。出現肥大細胞、嗜酸細胞、淋巴細胞、中性細胞浸潤,氣道黏膜下組織水腫,微血管通透性增加,支氣管內分泌物留,支氣管平滑肌痙攣,纖毛上皮剝離,基底膜露出,杯狀細胞增殖及支氣管分泌物增加等氣道病理改變。引起反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀。

許濟群教授根據多年的臨床實踐認為,哮喘的形成外因于,內因于痰飲,病于肺,病本于脾腎。本病的病機主要在于內有壅塞之氣,外有非時之感,膈有膠固之痰,三者結合,閉拒氣道故而引至肺失肅降?;静±碜兓癁樘禎崴?,感觸發,痰隨氣升,氣因痰阻,相互搏結,壅塞氣道,肺管狹窄不利,肺氣宣降失常,引動積之,臨床表現為痰鳴如吼,氣息喘促。本病辨證,總屬邪實正虛,其治可歸納為平時扶正培本,發時攻治標。據此在清代《張氏醫通》白芥子涂法基礎上,結合自己多年臨床實踐,研制的穴貼定喘膏(原名“定喘膏”)。穴貼定喘膏根據哮喘(主要指證)病因病機,治療哮喘實證,通過透達經絡、逐飲豁痰、利氣平喘達到治療目的。

2)以中醫臟腑經絡學說為指導。循經取穴、透達經絡,乃因經絡內屬臟腑,外絡肢節,溝通表里,運行氣血。病從外入,由表達里,既有外治以應之,故先取其外。病從內生,形之于外,由里達表,亦可以外治。無論從外入,抑或病從內生,都離不開經絡。穴位循序分布于十四經脈之上,藥切皮膚穴位之上,氣透到經脈,而達病所。故穴貼定喘膏,實本于針灸經絡穴位治病之理,法雖異而其理則一。同時,又因藥物刺激穴位,而收到藥效、效的雙重效應。

3充分發揮祖國醫學的外治優勢?!独礤壩摹吩疲?ldquo;外治之理,即內治之理,外治之藥。亦即內治之藥,所異者法耳”。通過歷代醫家大量臨床實踐證明,用貼敷療法治療內外諸疾,頗具效驗。只要用之得法,其效應。同時,又可內治之不足,可克服服藥怕苦,或格拒不納,以及治不及時、辨證失誤之弊,此也實為外治法之一大優點。本方采用傳統醫學內病外治之法,根據經絡與臟腑相絡屬之理論,使藥性得以充分發揮,對哮喘及臨床治療、預防和延緩發作發揮很好的作用。

3.前期研究積累

1987年以來,在臨床使用定喘膏治療8000人以上,其中系統觀察101名,對照組31例。其中外源性哮喘占33%,內源性哮喘占27%,混合性哮喘占40%。101例中,男性46例,女性55例。153035例,314034例,415022例,51609例,>601例。哮喘輕度者53例,哮喘中度者35例,哮喘重度者13例。病程在1512例,61016例,112040例,213017例,314013例,>403例。辨證分型:熱哮者45例,寒46例,寒熱不顯者10例。穴位選擇主要為:天突、定喘(雙側)、肺俞(雙側)、膈俞(雙側)、腎俞(雙側)、膏肓、膻中。每次視病情選擇34對(個)。穴貼定喘膏的貼敷由專人(護士)負責進行。先將膏劑平推1.5×1.5的薄層,上灑敷細料藥,以膠布固定在選定的穴位上。成人5g//24小時,細料藥1g//24小時。療程,每57天進行貼敷一次,3次為1療程。臨床療效為治療組臨床控制73例(72%),顯效4例(3.96%),有效14例(13.9%),無效10例(9.9%),總有效率90.7%,臨床顯控率76%。實驗室檢查,治療組治療前PEFRL/min224.4±111.3,治療后339.35±151.06,治療前后比P<0.05。嗜酸細胞計數(×109/L)治療前0.387±0.07,治療后0.262±0.20,治療前后比P<0.05。血清IgE治療前16.4±6.68,治療后13.4±6.87(統計用變量變化法處理),治療前后比P<0.05。與對照組相比均有顯著性差異。遠期隨訪療效令人滿意,隨訪57例,一年未發10例(治愈率18%),顯效19例(顯效率33%),有效12例(有效率21%),總有效率72%,無效16例。

此外,在蘇州市中醫院系統觀察了治療組30例,對照組10例,結果見治療組有效22例,顯效2例,無效6例,總有效率80%。對照組有效5例,無效5例,總有效率50%。

1988年我校許濟群教授主持完成了江蘇省教育廳自然基金課題“定喘膏治療哮喘的臨床與實驗研究”,19949月通過江蘇省組織的專家鑒定,該研究達到國內領先水平,并獲江蘇省科技成果二等獎。鑒定意見如下:

一、成果簡要說明及主要技術指標

   定喘膏根據中醫理論,針對哮喘膈有膠固之痰、閉拒氣道而作之病機,選藥具有芳香走竄、透達經絡、逐豁痰、利氣平喘之功,本藥在劑型上充分發揮中醫藥外治的特色與優勢,采用內病外治、循經取穴、以穴位貼敷用藥。按中藥新藥申報資料進行研究,藥效試驗證明,擴張支氣管平滑肌,抗炎作用等是本藥的藥理學基礎。急性毒性試驗表明,按臨床成人用量1100倍給藥,未見毒副作用發生。臨床按國內診斷標準選擇支氣管哮喘1000例為研究對象,以穴位貼敷定喘膏,軟膏劑5g/次、24小時;細料藥1g/次、24小時,每57天貼敷一次,3次為一療程。結果見臨床控制率72.3%,顯效率3.96%,有效率13.9%,顯控率76%,總有效率90.1%。一年后隨訪,遠期療效為治愈率18%,顯效率33%,有效率21%,總有效率72%。說明定喘膏是一個療效高、使用方便,毒副反應小的中藥制劑。

   二、推廣應用前景及效益預測

哮端是臨床常見病近年發病及死亡率呈上升趨勢;尋找有效、毒副作用小的藥物是國內外醫學界努力的工作。定喘膏以其很好的臨床療效和獨特的用藥途徑填補了外法治療哮喘的空白,自1987年至今,在門診治療哮喘病人一萬余人,受到臨床病人及海內外醫學家和患者的普遍歡迎?,F已完成的臨床前研究和臨床資料顯示,本藥療效高副作用小,治療哮喘比較理想。制劑及質量控制均已穩定,可以迅速開發制成新藥。

   三、鑒定意見

   哮喘是臨床常見病,病因復雜,發病率高?,F代醫學對其機理研究已相當深入但治療方面尚無根本突破。祖國醫學在哮喘治療方面歷史悠久,具有豐富的實踐經驗,使用中藥治療哮喘潛力深厚,前景廣闊。

   定喘膏源于古方,課題組以中醫理論為基礎,采用現代科學方法和手段,進行了合理組方、制劑工藝、藥效、安全性、質量標準和臨床等多項研究工作。研究結果證明,本制劑具有透達經絡、逐豁痰、利氣平喘的功用,治療符合診斷標準的哮喘患者101例,臨床顯控率76%,總有效率90.1%(與對照組比較具有顯著差異)。長期療效觀察,痊愈率18%,顯效率33%,有效率21%??傆行?/span>72%。臨床資料證明,定喘膏療效顯著,除偶有輕微的皮膚刺激反應外,無明顯副作用。研究結果證明,定喘膏的組方合理,制劑質量標準可行。具有平喘、抗炎及舒張支氣管平滑肌的作用,動物試驗僅有輕微的皮膚刺激性及過敏性,無明顯毒性,使用安全。

   本課題設計嚴密,數據可靠,在劑型及內病外治等方面有創新性,源于古方,優于古方,在內病外治治療哮喘方面達到國內領先水平。鑒定委員會一致通過本項成果鑒定。

                            主任委員:嚴永清;副主任委員:楊玉、曹世宏

19949

為了進一步擴大臨床驗證,許濟群教授進一步將該品種以“麝香定喘膏”科研醫院制劑的形式應用于我校附屬醫院(江蘇省中醫院),取得了良好的社會效益,產品的臨床療效得到進一步肯定。

醫院制劑批準文號為:寧衛制(1996)第159號。

由于麝香定喘膏臨床研究所用劑型為軟膏劑,使用不夠方便,因而影響了該成果的產業化。

1997年,我們在前期課題研究的基礎上,獲得了國家中醫藥管理局青年基金的資助,(“穴貼定喘膏的制備及其透皮吸收機理研究”,課題編號97Y013)。課題研究中著重解決了以下關鍵技術問題:(1)調整了處方藥物配比,減小了對皮膚的刺激;(2)將定喘膏治療哮喘的臨床與實驗研究時所用軟膏劑型改為貼膏劑型,方便了臨床應用;(3)進行了中藥貼膏的制備工藝研究;(4)建立了該制劑的質量標準;(6)通過整體動物、離體動物試驗以及相關生化指標的測定,探討了處方配比改變前后藥效學的變化以及該制劑治療支氣管哮喘的機理。改進后的貼膏制劑藥效學研究結果表明,該制劑能對抗組胺引發的豚鼠哮喘和卵蛋白引發的過敏性豚鼠哮喘,延長哮喘潛伏期,降低過敏性哮喘豚鼠肺灌洗液中嗜酸性白細胞數,緩解組胺引起的豚鼠支氣管平滑肌的收縮,明顯降低小鼠腹腔毛細血管通透性,抑制小鼠耳腫脹。穴貼定喘膏治療過敏性哮喘可能的作用機理與提高SOD活力,升高NOS、NO和降低IL3、IL5、IgE、MDA、ET等有關。

穴貼定喘膏組方,參考古方,但在劑型制備、藥味加減、適應范圍、療效觀察等,是以“古方今用”為原則,例如制劑采用新藥提取方法;貼敷時間不限“三伏”;藥味組成不拘古方;治療收效務在迅速;觀察使用現代科學方法,力求有數據可循等??傊?,本研制方法,是繼承中有發揚。根據我們臨床和藥理實驗以及諸多文獻證實,穴貼定喘膏外治對哮喘的控制,具有較好的療效。

2004年我們在江蘇省教育廳高新技術產業化課題資助下,由江蘇瑞科技創業投資有限公司投資,由南京中醫藥大學按照中藥新藥6(2)類的技術要求,完成了穴貼定喘膏的臨床前研究。

本品用法、劑量與療程的確定:

穴位敷貼。每次取7穴:天突、定喘(雙側)、肺俞(雙側)、膈俞(雙側)。5天貼一次。

藥效學及安全性綜述研究資料

(一)急性毒性

用穴貼定喘膏2g/只和8g/只分別涂于家兔完整皮膚和/或破損皮膚,在給藥期間和給藥后七日內家兔皮膚毛發、眼和粘膜、呼吸、行為活動均正常,涂抹部位無紅斑和水腫等情況,也未見死亡,與對照組比較無差別。表明穴貼定喘膏皮膚給藥無急性毒性反應,安全度較大。

(二)長期毒性

用穴貼定喘膏2g/只和8g/只二個劑量組分別給完整皮膚和破損皮膚豚鼠連續皮膚用藥12周和恢復2周。結果表明:

1.豚鼠一般體征良好,體重、攝食量正常,血液學、血液生化指標和臟器系數與對照組比較基本無顯著性差異;

2.組織學檢查結果顯示:穴貼定喘膏用藥后對心臟﹑肝臟﹑脾臟﹑肺臟、腎臟、甲狀腺、腎上腺、腦、腦垂體、睪丸、附睪、卵巢、子宮等臟器及給藥部位皮膚與賦形劑組相似,未查見因藥物引起的實質細胞變性、壞死,間質炎癥等毒性病變,停藥后也未查見新出現的遲發性病變。

綜上所述,穴貼定喘膏皮膚給藥對豚鼠基本無長期蓄積性的毒性作用。

(三)皮膚過敏性及刺激性試驗

1、皮膚過敏性試驗顯示:穴貼定喘膏對豚鼠皮膚未見紅斑、水腫等皮膚過敏反應,也未見豚鼠哮喘、站立不穩或休克等全身過敏反應情況發生。

2、皮膚刺激性試驗顯示:定喘穴貼膏和賦形劑單次和多次于家兔完整皮膚和破損皮膚處給藥后,肉眼未見皮膚紅斑、水腫、色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況;組織學檢查也顯示涂藥處表皮無變性、壞死、糜爛、潰瘍,真皮或皮下組織內無血管擴張、充血及嗜中性白細胞浸潤等炎癥性病變。

提示,穴貼定喘膏對皮膚基本無過敏反應和刺激性反應。

(四)藥效學

1、穴貼定喘膏的平喘作用

1)對“乙酰膽堿-組胺”致豚鼠引喘潛伏期的影響

實驗結果顯示,穴貼定喘膏 0.25、0.5、1.0g/kg三個劑量組均能顯著延長“乙酰膽堿+組胺”所致的豚鼠引喘潛伏期,與空白對照組比較具有顯著性差異(p<0.05,0.01),表明穴貼定喘膏具有較明顯的平喘作用。

2)對卵清蛋白致豚鼠過敏性哮喘的影響

實驗結果顯示,穴貼定喘膏 0.5、1.0g/kg二個劑量組均能顯著延長卵清蛋白所致的豚鼠哮喘潛伏期,與空白對照組比較具有顯著性差異(p<0.05),表明穴貼定喘膏具有較明顯的抗過敏性哮喘的作用。

3)對豚鼠肺溢流量的影響

實驗結果顯示,定喘穴貼膏0.25、0.5、1.0g/kg三個劑量組對肺溢流量增加持續時間與空白對照組比較未見統計學意義(P>0.05),但穴貼定喘膏 0.5、1.0g/kg二個劑量組均能顯著降低肺溢流量值,與空白對照組比較具有顯著性差異(p<0.05,0.01);表明穴貼定喘膏能解除組胺致豚鼠的支氣管平滑肌收縮,具有平喘作用。

2、穴貼定喘膏的抗炎作用

1)對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響

實驗結果顯示,穴貼定喘膏 1、2g/kg兩個劑量組能抑制乙酸致小鼠毛細血管通透性的增加,與空白對照組比較具有顯著性差異(p<0.05,0.01),表明穴貼定喘膏具有較明顯的抗炎作用。

2)對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響

實驗結果顯示:穴貼定喘膏1.0、2.0 g/kg兩個劑量組能明顯減輕小鼠耳殼腫脹度及腫脹百分率,與空白對照組比較差異顯著(p<0.05),表明穴貼定喘膏可對抗巴豆油所致的炎癥反應,具有抗炎作用。

3、穴貼定喘膏的鎮咳作用----對氨水致小鼠咳嗽的影響

實驗結果顯示:穴貼定喘膏0.5、1.0、2.0g/kg三個劑量組能減少小鼠3分鐘內咳嗽次數,延長小鼠咳嗽潛伏期,與空白對照組比較具有顯著性差異(p<0.05,0.01)。表明穴貼定喘膏具有良好的鎮咳作用。

   2005年12月獲得發明專利授權:見附件。

   2010年1月獲SFDA新藥臨床研究批件:見附件。



已經啟動IIa臨床試驗

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